2- i 2,7-podstawione para-N-metylopirydyniowe pireny
Ewa
- 0
Obecnie konieczne jest opracowanie nowatorskich, tańszych nanoformulacji do kontrolowanego in situ i bezpiecznego dostarczania fotouczulaczy (PS) przeciwko patogenom oportunistycznym w obszarach infekcji organizmu. Przeciwdrobnoustrojowa terapia fotodynamiczna (aPDT) to obiecujące podejście do leczenia zakażeń bakteryjnych opornych na antybiotyki. W niniejszym artykule proponujemy zaprojektowanie i scharakteryzowanie nowego nanofototerapeutyku opartego na handlowej cyklodekstrynie CAPTISOL (eter sulfobutylowy-beta-cyklodekstryny, SBE-βCD) i 5,10,15,20-tetrakis(1-metylopirydynium-4-yl) tetrakis(p-toluenosulfonian) porfiny (TMPyP) do wytwarzania wydajnych biokompatybilnych systemów dla aPDT.
Sferyczne nanoukłady o długości około 360 nm oparte na kompleksach supramolekularnych CAPTISOL/TMPyP o stechiometrii 1:1 i pozornej stałej równowagi wiązania (Kb ≅ 1,32 × 105 M -1 ) zostały przygotowane z wydajnością uwięzienia ≅ 100% przez proste mieszanie w środowisku wodnym i liofilizacja. Systemy te zostały scharakteryzowane przez uzupełniające się techniki spektroskopii i mikroskopii.
Fluorescencja czasowo-rozdzielcza wskazała na silne oddziaływanie monomeru porfirynowego w nanozespołach (τ 2 ≅ 11 ns z ilością ok. 90%) oraz zaobserwowano nikłą samoagregację porfiryn.
Porównawcze oznaczenie tlenu singletowego (ϕ Δ CAPTISOL /TMPyP = 0,58) pozwoliło ocenić ich potencjał fotodynamiczny. Badania uwalniania i fotostabilności przeprowadzono w warunkach fizjologicznych, wskazując na rolę CAPTISOL w podtrzymywaniu uwalniania porfiryny przez ponad 2 tygodnie i ochronie PS przed fotodegradacją. Na koniec zbadano aktywność fotoprzeciwdrobnoustrojową nanozespołów w porównaniu z wolną porfiryną wobec Gram-ujemnych P.aeruginosa, E. coli i Gram-dodatnich S. aureus.
- Proponowane nanosystemy były w stanie fotozabić zarówno Gram-dodatnie, jak i -ujemne komórki bakteryjne, podobnie jak TMPyP przy MBC 90 = 6 µM TMPyP i przy dawce światła 42 J/ cm2 . Jednak w odniesieniu do mniej selektywnego wolnego TMPyP w miejscach biologicznych, nanozespoły wykazują właściwości przedłużonego uwalniania i wyższą fotostabilność, optymalizując w ten sposób efekt PDT w miejscu działania.
- Wyniki te mogą otworzyć drogę do badań translacyjnych in vivo nad nano(foto)lekami i nanoteranostykami opartymi na tańszych preparatach CD i PS.
- Zsyntetyzowano dwa związki N-metylopirydyniowe i analogiczne N-protonowane sole 2- i 2,7-podstawionych związków 4-pirydylo-pirenowych oraz zbadano ich struktury krystaliczne, właściwości fotofizyczne zarówno w roztworze, jak i w stanie stałym, właściwości elektrochemiczne i spektroelektrochemiczne .
- Po metylacji lub protonowaniu maksima emisji są znacznie przesunięte batochromowo w porównaniu ze związkami obojętnymi, chociaż maksima absorpcji pozostają prawie niezmienione. W rezultacie związki kationowe wykazują bardzo duże pozorne przesunięcia Stokesa dochodzące do 7200 cm -1 .
- Związki N-metylopirydyniowe wykazują pojedynczą redukcję przy ok. -1,5 V vs. Fc/Fc + w MeCN. Podczas gdy proces redukcji był odwracalny dla związku 2,7-dipodstawionego, był nieodwracalny dla związku monopodstawionego. Wyniki eksperymentalne są uzupełniane obliczeniami DFT i TD-DFT. Co więcej, związki N-metylopirydyniowe wykazują silne interakcje z (ct)-DNA grasicy cielęcej, przypuszczalnie przez interkalację, co toruje drogę do dalszych zastosowań tych wielofunkcyjnych związków jako potencjalnych środków bioaktywnych DNA.
W poszukiwaniu nowych środków wiążących rowki DNA zsyntetyzowano szereg podstawionych 9,10-metylopirydynoantracenów i zbadano ich interakcje z DNA za pomocą absorpcji UV/vis, spektroskopii CD i fluorescencyjnej.
- Tryb wiązania mniejszych rowków potwierdzają badania topnienia DNA, silne efekty CD, zależność powinowactwa wiązania od siły jonowej oraz różnicowanie między parami zasad AT i GC.
- Nie występuje wiązanie z sekwencjami GC. Wyznaczono stałe wiązania z DNA grasicy cielęcej (ct-DNA) i poli(dA:dT) w zakresie od 1 × 104 do 3 × 105 M -1 .
- Siła wiązania zmniejsza się wraz z wielkością podstawników przyłączonych w miejscu antracenu. Zmiana wzoru podstawienia naładowanych grup pokazuje, że grupy metylowe w pozycji meta powodują nieco silniejsze wiązanie niż grupy metylowe w pozycji para.
- W przeciwieństwie do tych grup w pozycji orto nie zaobserwowano interakcji wiązania. Najsilniejsze wiązanie osiąga się przy ekspansji obwodowego heterocyklu z pirydyny do chinoliny. Modelowanie molekularne ujawnia kluczową rolę wzorca substytucji: antracyny z para i metapirydynami ustawiają się wzdłuż mniejszych rowków. Z drugiej strony pochodna orto nie przyjmuje wyrównania rowka.
- Jednokrystaliczne struktury dyfrakcyjne promieniowania rentgenowskiego wodorofumaranu 5-amino-2-metylopirydyniowego zostały rozwiązane w 150 i 300 K (CCDC 1952142 i 1952143). Pierścień zasada-kwas-zasada-kwas tworzony jest przez wiązania wodorowe pirydyniowo-karboksylanowe i amina-karboksylanowe, które utrzymują razem łańcuchy utworzone z jonów fumaranu wodorowego związanych wiązaniami wodorowymi.
- Przesunięcia chemiczne 1 H i 13 C, a także przesunięcia 14 N, które dodatkowo zależą od oddziaływania kwadrupolowego, są określane za pomocą eksperymentalnego magnetycznego rezonansu jądrowego w stanie stałym (NMR) z wirowaniem pod magicznym kątem (MAS) i rozszerzonej fali projekcyjnej (GIPAW) z uwzględnieniem cechowania. obliczenie.
- Przedstawiono dwuwymiarowe widma homojądrowe 1H-1H dwukwantowe ( DQ ) MAS oraz heterojądrowe 1H – 13C i 14N – 1H . Tylko niewielkie różnice do 0,1 ppm i 0,6 ppm dla 1 H i 13 C są obserwowane między obliczeniami GIPAW, począwszy od dwóch struktur rozwiązanych w 150 i 300 K (po optymalizacji geometrii pozycji atomów, ale nie parametrów komórki elementarnej). Porównanie obliczonych przez GIPAW przesunięć chemicznych 1H dla izolowanych cząsteczek i pełnych struktur krystalicznych wskazuje na siłę wiązania wodorowego.
Ludzki transporter kationów organicznych 1 (hOCT1) i 3 (hOCT3) są silnie eksprymowane w hepatocytach i odgrywają ważną rolę we wchłanianiu, dystrybucji i eliminacji kationów.
Poprzednie badanie wykazało, że obniżenie poziomu mRNA hOCT1 i hOCT3 było związane z rokowaniem i nasileniem raka wątrobowokomórkowego (HepG2). Nie badano, czy te transportery eksprymowane w komórkach HepG2 służą do dostarczania leków kationowych. Poza transportem radioaktywnym, możliwości oceny hOCT w hepatocytach są ograniczone.
Badanie to wyjaśniło istotną rolę hOCT w HepG2 poprzez porównanie kationowego fluorescencyjnego 4-(4-(dimetylo-amino)styrylo)-N-metylopirydyniowego (ASP + ) z tradycyjnym [ 3H ]-1-metylo-4-fenylopirydynią (MPP). + ). Wyniki wykazały, że ASP + był korzystnie transportowany do HepG2 w porównaniu z [ 3H ]-MPP + z wysokim powinowactwem i wysoką maksymalną szybkością transportu. Selektywny transport ASP + za pośrednictwem hOCT był pod wpływem zewnątrzkomórkowego pH, temperatury i depolaryzacji błony, odpowiadającej ekspresji hOCT1 i hOCT3.
2‐FLUORO‐4‐IODO‐5‐METHYLPYRIDINE |
|||
906007 | Survival Technologies | each | Ask for price |
4-Methylpyridine-2,3-diamine |
|||
20-abx183629 | Abbexa |
|
|
4-Methylpyridine |
|||
abx185236-100g | Abbexa | 100 g | 260.4 EUR |
2‐AMINO‐3‐METHYLPYRIDINE |
|||
501006 | Survival Technologies | each | Ask for price |
2‐AMINO‐5‐METHYLPYRIDINE |
|||
501007 | Survival Technologies | each | Ask for price |
(5-Methylpyridin-3-Yl)Methanol |
|||
20-abx181434 | Abbexa |
|
|
(2-methylpyridin-4-yl)methanamine |
|||
abx184845-1g | Abbexa | 1 g | 1395.6 EUR |
(6-Methylpyridin-2-yl)methanamine |
|||
20-abx184861 | Abbexa |
|
|
2-Methylpyridineborane |
|||
20-abx185080 | Abbexa |
|
|
6-Methylpyridine-2-ethanol |
|||
20-abx182315 | Abbexa |
|
|
5-Methylpyridine-3-Boronic Acid |
|||
20-abx183754 | Abbexa |
|
|
2-Methylpyridine-4-boronic acid |
|||
20-abx185078 | Abbexa |
|
|
4-Methylpyridine-3-Boronic Acid |
|||
20-abx180559 | Abbexa |
|
|
Methyl 3-Methyl-4-Pyridinecarboxylate |
|||
20-abx182537 | Abbexa |
|
|
Methyl 3-Methylpyridine-2-Carboxylate |
|||
abx186500-25g | Abbexa | 25 g | 292.8 EUR |
2-Methylpyridine-4-carboxylic acid |
|||
20-abx183245 | Abbexa |
|
|
5-Methylpyridine-2-carboxylic acid |
|||
20-abx183753 | Abbexa |
|
|
2-Methylpyridine-4-carbaldehyde |
|||
20-abx185079 | Abbexa |
|
|
6-Methylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester |
|||
abx183802-100g | Abbexa | 100 g | 861.6 EUR |
6-Methylpyridine-3-carboxaldehyde |
|||
20-abx182316 | Abbexa |
|
|
3-Methyl-4-pyridinecarboxylicacid |
|||
20-abx180447 | Abbexa |
|
|
3-Methylpyridine-2-carboxylicacid,HCl |
|||
20-abx186278 | Abbexa |
|
|
(2-Methylpyridin-4-yl)methanamine dihydrochloride |
|||
20-abx184846 | Abbexa |
|
|
3-Hydroxy-4,5-Bis(Hydroxymethyl)-2-Methylpyridine |
|||
20-abx188387 | Abbexa |
|
|
DiA [4-(4-(Dihexadecylamino)styryl)-N-methylpyridinium iodide] |
|||
22030 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
3-(6-{[1-(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]-amino}-3-methyl-pyridin-2-yl)benzoic acid |
|||
20-abx181849 | Abbexa |
|
|
3-Methylpyridazine |
|||
20-abx181980 | Abbexa |
|
|
4-Methyl-pyridazine-3,6-diol |
|||
20-abx182128 | Abbexa |
|
|
(6-Methyl-3-pyridyl)methanamine |
|||
abx181437-1g | Abbexa | 1 g | 994.8 EUR |
4-(4-(Dimethylamino)-styryl)-N-methylpyridinium iodide (4-Di-1-ASP) |
|||
70006 | Biotium | 500MG | 163.2 EUR |
5-methylpyrimidine |
|||
20-abx185293 | Abbexa |
|
|
MEQ [6-Methoxy-N-ethylquinolinium iodide] |
|||
21250 | AAT Bioquest | 100 mg | 86 EUR |
2-Methylpyrimidin-5-ol |
|||
20-abx183246 | Abbexa |
|
|
5-Methylpyrimidin-4-Ol |
|||
abx183755-1g | Abbexa | 1 g | 493.2 EUR |
5‐BROMO‐2‐METHYLPYRIMIDINE |
|||
902013 | Survival Technologies | each | Ask for price |
5-Methylpyrimidine-4,6-diol |
|||
20-abx182248 | Abbexa |
|
|
2-Methylpyrimidin-4-amine |
|||
20-abx185081 | Abbexa |
|
|
6-Methylpyrimidin-4-amine |
|||
abx180668-1g | Abbexa | 1 g | 543.6 EUR |
N-Methyllidocaine iodide |
|||
B6564-10 | ApexBio | 10 mg | 309.6 EUR |
N-Methyllidocaine iodide |
|||
B6564-50 | ApexBio | 50 mg | 1120.8 EUR |
2-Methyl-5-pyrimidinemethanol |
|||
20-abx181823 | Abbexa |
|
|
2-Methylpyrimidine-5-boronic acid |
|||
abx181828-1g | Abbexa | 1 g | 2180.4 EUR |
5-(Chloromethyl)-2-Methylpyrimidine |
|||
20-abx182147 | Abbexa |
|
|
N‐METHYLPYRROLIDINE |
|||
513009 | Survival Technologies | each | Ask for price |
4-(Dimethoxymethyl)-2-methylpyrimidine |
|||
20-abx180468 | Abbexa |
|
|
DiOC2(3) iodide [3,3-Diethyloxacarbocyanine iodide] |
|||
22038 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
DiOC6(3) iodide [3,3-Dihexyloxacarbocyanine iodide] |
|||
22046 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
DiOC7(3) iodide [3,3-Diheptyloxacarbocyanine iodide] |
|||
22040 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
DiOC5(3) iodide [3,3-Dipentyloxacarbocyanine iodide] |
|||
22045 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
DiOC3(3) iodide [3,3-Dipropyloxacarbocyanine iodide] |
|||
22039 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
isa iodide |
|||
ISA29 | Consort | ea | 109.2 EUR |
AMMC iodide |
|||
2873-25 | Biovision | each | 1332 EUR |
AMMC iodide |
|||
2873-5 | Biovision | each | 405.6 EUR |
360A iodide |
|||
A3120-10 | ApexBio | 10 mg | 553.2 EUR |
360A iodide |
|||
A3120-25 | ApexBio | 25 mg | 774 EUR |
360A iodide |
|||
A3120-5 | ApexBio | 5 mg | 382.8 EUR |
360A iodide |
|||
A3120-50 | ApexBio | 50 mg | 1230 EUR |
360A (iodide) |
|||
HY-15595A | MedChemExpress | 100mg | 2373.6 EUR |
DiIC1(5) iodide [1,1,3,3,3,3-Hexamethylindodicarbocyanine iodide] |
|||
22056 | AAT Bioquest | 25 mg | 86 EUR |
Sodium iodide |
|||
20-abx184372 | Abbexa |
|
|
Sodium iodide |
|||
SB0283 | Bio Basic | 250g | 133.08 EUR |
5-(ChloroMethyl)-2-MethylpyriMidine hydrochloride |
|||
20-abx182148 | Abbexa |
|
|
Cuprous Iodide |
|||
20-abx188662 | Abbexa |
|
|
Sodium Iodide Symporter (Sodium iodide symporter) Antibody |
|||
abx238107-100ug | Abbexa | 100 ug | 610.8 EUR |
Potassium iodide |
|||
20-abx184760 | Abbexa |
|
|
Potassium Iodide |
|||
B2008-5.1 | ApexBio | 10 mM (in 1mL DMSO) | 129.6 EUR |
Potassium Iodide |
|||
B2008-50 | ApexBio | 50 mg | 420 EUR |
Potassium Iodide |
|||
B2008-S | ApexBio | Evaluation Sample | 97.2 EUR |
Propidium Iodide |
|||
1056-1 | Biovision | each | 170.4 EUR |
(+)-Muscarine iodide |
|||
B7264-10 | ApexBio | 10 mg | 525.6 EUR |
Co więcej, transport leków kationowych, metforminy i paklitakselu w komórkach HepG2 został osłabiony przez inhibitory OCT, co sugeruje, że hOCT1 i hOCT3 wyrażane w komórkach HepG2 wykazują znaczący wpływ na działanie leków kationowych. Model in vitro oparty na fluorescencyjnym ASP + może również stanowić szybkie i wydajne narzędzie analityczne do dalszych badań przesiewowych działań leków kationowych i interakcji z hOCT, szczególnie hOCT1 i hOCT3 w raku wątrobowokomórkowym