Ewa Agro Art Badania

2- i 2,7-podstawione para-N-metylopirydyniowe pireny

• Ewa
• 9 czerwca, 20229 czerwca, 2022
• 0

Obecnie konieczne jest opracowanie nowatorskich, tańszych nanoformulacji do kontrolowanego in situ i bezpiecznego dostarczania fotouczulaczy (PS) przeciwko patogenom oportunistycznym w obszarach infekcji organizmu. Przeciwdrobnoustrojowa terapia fotodynamiczna (aPDT) to obiecujące podejście do leczenia zakażeń bakteryjnych opornych na antybiotyki. W niniejszym artykule proponujemy zaprojektowanie i scharakteryzowanie nowego nanofototerapeutyku opartego na handlowej cyklodekstrynie CAPTISOL (eter sulfobutylowy-beta-cyklodekstryny, SBE-βCD) i 5,10,15,20-tetrakis(1-metylopirydynium-4-yl) tetrakis(p-toluenosulfonian) porfiny (TMPyP) do wytwarzania wydajnych biokompatybilnych systemów dla aPDT.

Sferyczne nanoukłady o długości około 360 nm oparte na kompleksach supramolekularnych CAPTISOL/TMPyP o stechiometrii 1:1 i pozornej stałej równowagi wiązania (Kb _≅  1,32 × 105 ^M  -1 ⁾ zostały przygotowane z wydajnością uwięzienia ≅ 100% przez proste mieszanie w środowisku wodnym i liofilizacja. Systemy te zostały scharakteryzowane przez uzupełniające się techniki spektroskopii i mikroskopii.

Fluorescencja czasowo-rozdzielcza wskazała na silne oddziaływanie monomeru porfirynowego w nanozespołach (τ ₂  ≅ 11 ns z ilością ok. 90%) oraz zaobserwowano nikłą samoagregację porfiryn.

Porównawcze oznaczenie tlenu singletowego (ϕ _{Δ CAPTISOL /TMPyP} = 0,58) pozwoliło ocenić ich potencjał fotodynamiczny. Badania uwalniania i fotostabilności przeprowadzono w warunkach fizjologicznych, wskazując na rolę CAPTISOL w podtrzymywaniu uwalniania porfiryny przez ponad 2 tygodnie i ochronie PS przed fotodegradacją. Na koniec zbadano aktywność fotoprzeciwdrobnoustrojową nanozespołów w porównaniu z wolną porfiryną wobec Gram-ujemnych P.aeruginosa, E. coli i Gram-dodatnich S. aureus.

• Proponowane nanosystemy były w stanie fotozabić zarówno Gram-dodatnie, jak i -ujemne komórki bakteryjne, podobnie jak TMPyP przy MBC ₉₀  = 6 µM TMPyP i przy  dawce światła 42 J/ ^{cm2 .} Jednak w odniesieniu do mniej selektywnego wolnego TMPyP w miejscach biologicznych, nanozespoły wykazują właściwości przedłużonego uwalniania i wyższą fotostabilność, optymalizując w ten sposób efekt PDT w miejscu działania.
• Wyniki te mogą otworzyć drogę do badań translacyjnych in vivo nad nano(foto)lekami i nanoteranostykami opartymi na tańszych preparatach CD i PS.
• Zsyntetyzowano dwa związki N-metylopirydyniowe i analogiczne N-protonowane sole 2- i 2,7-podstawionych związków 4-pirydylo-pirenowych oraz zbadano ich struktury krystaliczne, właściwości fotofizyczne zarówno w roztworze, jak i w stanie stałym, właściwości elektrochemiczne i spektroelektrochemiczne .
• Po metylacji lub protonowaniu maksima emisji są znacznie przesunięte batochromowo w porównaniu ze związkami obojętnymi, chociaż maksima absorpcji pozostają prawie niezmienione. W rezultacie związki kationowe wykazują bardzo duże pozorne przesunięcia Stokesa dochodzące do 7200 cm -1 .
• Związki N-metylopirydyniowe wykazują pojedynczą redukcję przy ok. -1,5 V vs. Fc/Fc + w MeCN. Podczas gdy proces redukcji był odwracalny dla związku 2,7-dipodstawionego, był nieodwracalny dla związku monopodstawionego. Wyniki eksperymentalne są uzupełniane obliczeniami DFT i TD-DFT. Co więcej, związki N-metylopirydyniowe wykazują silne interakcje z (ct)-DNA grasicy cielęcej, przypuszczalnie przez interkalację, co toruje drogę do dalszych zastosowań tych wielofunkcyjnych związków jako potencjalnych środków bioaktywnych DNA.

W poszukiwaniu nowych środków wiążących rowki DNA zsyntetyzowano szereg podstawionych 9,10-metylopirydynoantracenów i zbadano ich interakcje z DNA za pomocą absorpcji UV/vis, spektroskopii CD i fluorescencyjnej.

• Tryb wiązania mniejszych rowków potwierdzają badania topnienia DNA, silne efekty CD, zależność powinowactwa wiązania od siły jonowej oraz różnicowanie między parami zasad AT i GC.
• Nie występuje wiązanie z sekwencjami GC. Wyznaczono stałe wiązania z DNA grasicy cielęcej (ct-DNA) i poli(dA:dT) w zakresie od 1 × 104 do ³  × ¹⁰⁵  M ^-1  .
• Siła wiązania zmniejsza się wraz z wielkością podstawników przyłączonych w miejscu antracenu. Zmiana wzoru podstawienia naładowanych grup pokazuje, że grupy metylowe w pozycji meta powodują nieco silniejsze wiązanie niż grupy metylowe w pozycji para.
• W przeciwieństwie do tych grup w pozycji orto nie zaobserwowano interakcji wiązania. Najsilniejsze wiązanie osiąga się przy ekspansji obwodowego heterocyklu z pirydyny do chinoliny. Modelowanie molekularne ujawnia kluczową rolę wzorca substytucji: antracyny z para i metapirydynami ustawiają się wzdłuż mniejszych rowków. Z drugiej strony pochodna orto nie przyjmuje wyrównania rowka.
• Jednokrystaliczne struktury dyfrakcyjne promieniowania rentgenowskiego wodorofumaranu 5-amino-2-metylopirydyniowego zostały rozwiązane w 150 i 300 K (CCDC 1952142 i 1952143). Pierścień zasada-kwas-zasada-kwas tworzony jest przez wiązania wodorowe pirydyniowo-karboksylanowe i amina-karboksylanowe, które utrzymują razem łańcuchy utworzone z jonów fumaranu wodorowego związanych wiązaniami wodorowymi.
• ^{Przesunięcia chemiczne 1}  H i  ¹³  C, a także przesunięcia  ¹⁴  N, które dodatkowo zależą od oddziaływania kwadrupolowego, są określane za pomocą eksperymentalnego magnetycznego rezonansu jądrowego w stanie stałym (NMR) z wirowaniem pod magicznym kątem (MAS) i rozszerzonej fali projekcyjnej (GIPAW) z uwzględnieniem cechowania. obliczenie.
• Przedstawiono dwuwymiarowe widma homojądrowe 1H-1H dwukwantowe   ( ^DQ )  MAS  oraz   heterojądrowe ^{1H – 13C}  i  ^{14N – 1H}  . Tylko niewielkie różnice do 0,1 ppm i 0,6 ppm dla  ¹  H i  ¹³  C są obserwowane między obliczeniami GIPAW, począwszy od dwóch struktur rozwiązanych w 150 i 300 K (po optymalizacji geometrii pozycji atomów, ale nie parametrów komórki elementarnej). Porównanie obliczonych przez GIPAW  przesunięć chemicznych ^1H  dla izolowanych cząsteczek i pełnych struktur krystalicznych wskazuje na siłę wiązania wodorowego.

Ludzki transporter kationów organicznych 1 (hOCT1) i 3 (hOCT3) są silnie eksprymowane w hepatocytach i odgrywają ważną rolę we wchłanianiu, dystrybucji i eliminacji kationów.

Poprzednie badanie wykazało, że obniżenie poziomu mRNA hOCT1 i hOCT3 było związane z rokowaniem i nasileniem raka wątrobowokomórkowego (HepG2). Nie badano, czy te transportery eksprymowane w komórkach HepG2 służą do dostarczania leków kationowych. Poza transportem radioaktywnym, możliwości oceny hOCT w hepatocytach są ograniczone.

Badanie to wyjaśniło istotną rolę hOCT w HepG2 poprzez porównanie kationowego fluorescencyjnego 4-(4-(dimetylo-amino)styrylo)-N-metylopirydyniowego (ASP ⁺  ) z tradycyjnym [ ^3H  ]-1-metylo-4-fenylopirydynią (MPP). ⁺  ). Wyniki wykazały, że ASP ⁺  był korzystnie transportowany do HepG2 w porównaniu z [ ^3H  ]-MPP ⁺  z wysokim powinowactwem i wysoką maksymalną szybkością transportu. Selektywny transport ASP ⁺  za pośrednictwem hOCT był pod wpływem zewnątrzkomórkowego pH, temperatury i depolaryzacji błony, odpowiadającej ekspresji hOCT1 i hOCT3.

2‐FLUORO‐4‐IODO‐5‐METHYLPYRIDINE
906007	Survival Technologies	each	Ask for price
4-Methylpyridine-2,3-diamine
20-abx183629	Abbexa	2715.60 EUR 895.20 EUR 1730.40 EUR	10 g 1 g 5 g
4-Methylpyridine
abx185236-100g	Abbexa	100 g	260.4 EUR
2‐AMINO‐3‐METHYLPYRIDINE
501006	Survival Technologies	each	Ask for price
2‐AMINO‐5‐METHYLPYRIDINE
501007	Survival Technologies	each	Ask for price
(5-Methylpyridin-3-Yl)Methanol
20-abx181434	Abbexa	1028.40 EUR 309.60 EUR 610.80 EUR	10 g 1 g 5 g
(2-methylpyridin-4-yl)methanamine
abx184845-1g	Abbexa	1 g	1395.6 EUR
(6-Methylpyridin-2-yl)methanamine
20-abx184861	Abbexa	360.00 EUR 678.00 EUR	1 g 5 g
2-Methylpyridineborane
20-abx185080	Abbexa	427.20 EUR 276.00 EUR	25 g 5 g
6-Methylpyridine-2-ethanol
20-abx182315	Abbexa	2114.40 EUR 610.80 EUR 1545.60 EUR	10 g 1 g 5 g
5-Methylpyridine-3-Boronic Acid
20-abx183754	Abbexa	1328.40 EUR 243.60 EUR 610.80 EUR 343.20 EUR	100 g 1 g 25 g 5 g
2-Methylpyridine-4-boronic acid
20-abx185078	Abbexa	292.80 EUR 944.40 EUR 410.40 EUR	1 g 25 g 5 g
4-Methylpyridine-3-Boronic Acid
20-abx180559	Abbexa	560.40 EUR 260.40 EUR 910.80 EUR 427.20 EUR	10 g 1 g 25 g 5 g
Methyl 3-Methyl-4-Pyridinecarboxylate
20-abx182537	Abbexa	744.00 EUR 526.80 EUR 1545.60 EUR	1 g 250 mg 5 g
Methyl 3-Methylpyridine-2-Carboxylate
abx186500-25g	Abbexa	25 g	292.8 EUR
2-Methylpyridine-4-carboxylic acid
20-abx183245	Abbexa	828.00 EUR 560.40 EUR	10 g 5 g
5-Methylpyridine-2-carboxylic acid
20-abx183753	Abbexa	343.20 EUR 661.20 EUR	1 g 5 g
2-Methylpyridine-4-carbaldehyde
20-abx185079	Abbexa	560.40 EUR 1596.00 EUR	1 g 5 g
6-Methylpyridine-2-carboxylic acid methyl ester
abx183802-100g	Abbexa	100 g	861.6 EUR
6-Methylpyridine-3-carboxaldehyde
20-abx182316	Abbexa	543.60 EUR 393.60 EUR	10 g 5 g
3-Methyl-4-pyridinecarboxylicacid
20-abx180447	Abbexa	292.80 EUR 1312.80 EUR 526.80 EUR	1 g 25 g 5 g
3-Methylpyridine-2-carboxylicacid,HCl
20-abx186278	Abbexa	260.40 EUR 727.20 EUR 376.80 EUR	1 g 25 g 5 g
(2-Methylpyridin-4-yl)methanamine dihydrochloride
20-abx184846	Abbexa	1713.60 EUR 811.20 EUR	1 g 250 mg
3-Hydroxy-4,5-Bis(Hydroxymethyl)-2-Methylpyridine
20-abx188387	Abbexa	260.40 EUR 243.60 EUR	25 g 5 g
DiA [4-(4-(Dihexadecylamino)styryl)-N-methylpyridinium iodide]
22030	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
3-(6-{[1-(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarbonyl]-amino}-3-methyl-pyridin-2-yl)benzoic acid
20-abx181849	Abbexa	427.20 EUR 577.20 EUR	100 mg 250 mg
3-Methylpyridazine
20-abx181980	Abbexa	477.60 EUR 343.20 EUR	10 g 5 g
4-Methyl-pyridazine-3,6-diol
20-abx182128	Abbexa	427.20 EUR 276.00 EUR 260.40 EUR	100 g 25 g 5 g
(6-Methyl-3-pyridyl)methanamine
abx181437-1g	Abbexa	1 g	994.8 EUR
4-(4-(Dimethylamino)-styryl)-N-methylpyridinium iodide (4-Di-1-ASP)
70006	Biotium	500MG	163.2 EUR
5-methylpyrimidine
20-abx185293	Abbexa	292.80 EUR 444.00 EUR	1 g 5 g
MEQ [6-Methoxy-N-ethylquinolinium iodide]
21250	AAT Bioquest	100 mg	86 EUR
2-Methylpyrimidin-5-ol
20-abx183246	Abbexa	577.20 EUR 1696.80 EUR	1 g 5 g
5-Methylpyrimidin-4-Ol
abx183755-1g	Abbexa	1 g	493.2 EUR
5‐BROMO‐2‐METHYLPYRIMIDINE
902013	Survival Technologies	each	Ask for price
5-Methylpyrimidine-4,6-diol
20-abx182248	Abbexa	560.40 EUR 309.60 EUR	25 g 5 g
2-Methylpyrimidin-4-amine
20-abx185081	Abbexa	1195.20 EUR 393.60 EUR	10 g 1 g
6-Methylpyrimidin-4-amine
abx180668-1g	Abbexa	1 g	543.6 EUR
N-Methyllidocaine iodide
B6564-10	ApexBio	10 mg	309.6 EUR
N-Methyllidocaine iodide
B6564-50	ApexBio	50 mg	1120.8 EUR
2-Methyl-5-pyrimidinemethanol
20-abx181823	Abbexa	477.60 EUR 1011.60 EUR	1 g 5 g
2-Methylpyrimidine-5-boronic acid
abx181828-1g	Abbexa	1 g	2180.4 EUR
5-(Chloromethyl)-2-Methylpyrimidine
20-abx182147	Abbexa	1680.00 EUR 811.20 EUR	1 g 250 mg
N‐METHYLPYRROLIDINE
513009	Survival Technologies	each	Ask for price
4-(Dimethoxymethyl)-2-methylpyrimidine
20-abx180468	Abbexa	276.00 EUR 526.80 EUR	1 g 5 g
DiOC2(3) iodide [3,3-Diethyloxacarbocyanine iodide]
22038	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
DiOC6(3) iodide [3,3-Dihexyloxacarbocyanine iodide]
22046	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
DiOC7(3) iodide [3,3-Diheptyloxacarbocyanine iodide]
22040	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
DiOC5(3) iodide [3,3-Dipentyloxacarbocyanine iodide]
22045	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
DiOC3(3) iodide [3,3-Dipropyloxacarbocyanine iodide]
22039	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
isa iodide
ISA29	Consort	ea	109.2 EUR
AMMC iodide
2873-25	Biovision	each	1332 EUR
AMMC iodide
2873-5	Biovision	each	405.6 EUR
360A iodide
A3120-10	ApexBio	10 mg	553.2 EUR
360A iodide
A3120-25	ApexBio	25 mg	774 EUR
360A iodide
A3120-5	ApexBio	5 mg	382.8 EUR
360A iodide
A3120-50	ApexBio	50 mg	1230 EUR
360A (iodide)
HY-15595A	MedChemExpress	100mg	2373.6 EUR
DiIC1(5) iodide [1,1,3,3,3,3-Hexamethylindodicarbocyanine iodide]
22056	AAT Bioquest	25 mg	86 EUR
Sodium iodide
20-abx184372	Abbexa	243.60 EUR 444.00 EUR 343.20 EUR	100 g 1 kg 500 g
Sodium iodide
SB0283	Bio Basic	250g	133.08 EUR
5-(ChloroMethyl)-2-MethylpyriMidine hydrochloride
20-abx182148	Abbexa	2097.60 EUR 961.20 EUR	1 g 250 mg
Cuprous Iodide
20-abx188662	Abbexa	861.60 EUR 460.80 EUR	100 g 25 g
Sodium Iodide Symporter (Sodium iodide symporter) Antibody
abx238107-100ug	Abbexa	100 ug	610.8 EUR
Potassium iodide
20-abx184760	Abbexa	243.60 EUR 309.60 EUR	100 g 500 g
Potassium Iodide
B2008-5.1	ApexBio	10 mM (in 1mL DMSO)	129.6 EUR
Potassium Iodide
B2008-50	ApexBio	50 mg	420 EUR
Potassium Iodide
B2008-S	ApexBio	Evaluation Sample	97.2 EUR
Propidium Iodide
1056-1	Biovision	each	170.4 EUR
(+)-Muscarine iodide
B7264-10	ApexBio	10 mg	525.6 EUR

Co więcej, transport leków kationowych, metforminy i paklitakselu w komórkach HepG2 został osłabiony przez inhibitory OCT, co sugeruje, że hOCT1 i hOCT3 wyrażane w komórkach HepG2 wykazują znaczący wpływ na działanie leków kationowych. Model in vitro oparty na fluorescencyjnym ASP ⁺  może również stanowić szybkie i wydajne narzędzie analityczne do dalszych badań przesiewowych działań leków kationowych i interakcji z hOCT, szczególnie hOCT1 i hOCT3 w raku wątrobowokomórkowym